Facente parte della cosiddetta "Insula Mattei", è sito nel centro storico, tra via Michelangelo Caetani e via dei Funari, nel rione Sant'Angelo.
Il Palazzo fu costruito per volere di Asdrubale Mattei, marchese di Giove (Terni), che aveva sposato Costanza Gonzaga. La costruzione, su progetto di Carlo Maderno, ebbe inizio nel 1598 su un terreno su cui sorgevano case della famiglia, in seguito demolite. Tra il 1598 e il 1606 fu realizzata la parte su via dei Funari, all’angolo con via Caetani e nel 1613 venne iniziato il braccio che avrebbe unito il palazzo con quello di Alessandro Mattei, oggi Palazzo Caetani. Nel 1618 la costruzione fu portata a termine.
Nel 1938 il palazzo fu acquistato dallo Stato Italiano e oggi ospita il Centro di Studi Americani (al primo piano dell'edificio), la Discoteca di Stato, la Biblioteca di storia moderna e contemporanea.
Il palazzo a tre piani, costruito in mattoni e travertino, ha facciate di forme tardo-cinquecentesche, rifinite da un cornicione adorno degli stemmi dei Mattei (scacchiera) e dei Gonzaga (aquila) sormontato da un’altana con loggiato simile a quella del palazzo Ruspoli.
Ha due imponenti ingressi uno su via dei Funari e l’altro su via Caetani, quest’ultimo con un bel portale di grande effetto. I due cortili e lo scalone d’onore sono adorni di sculture antiche.
Le antichità, ancora oggi presenti nel palazzo, erano parte di una delle più ricche e pregevoli raccolte private di marmi antichi esistenti a Roma.
All’interno dell'edificio le sale furono decorate da numerosi artisti tra cui Francesco Albani (Storie bibliche), Antonio Pomarancio, Cristoforo Greppi, Giovanni Lanfranco, Pietro da Cortona autore della splendida galleria affrescata con soggetti mitologici.