E' sita in Piazza del Popolo a lato della porta del Popolo.
Papa Pasquale II fece realizzare la chiesa, nel 1099, in un luogo ritenuto infestato dai diavoli poiché nei pressi vi era la tomba dell’imperatore Nerone. Il papa Sisto IV (della Rovere), tra il 1472 e 1477, fece rimodernare ed ampliare tutto il complesso edificando la nuova, attuale chiesa ad opera di Andrea Bregno secondo i dettami della architettura padana, come testimonia il campanile in laterizio, dalle forme tipicamente lombarde, e la cupola ottagonale, la prima di questo tipo realizzata a Roma.
La prima costruzione, avvenuta a spese del popolo di Roma, avrebbe dato origine all’appellativo con cui è nota la chiesa.
Agli inizi del Cinquecento, sotto Giulio II, furono apportate dal Bramante alcune modifiche alla struttura quattrocentesca, consistenti soprattutto nella risistemazione del coro e nella costruzione della Cappella Chigi, realizzata su progetto di Raffaello.
Circa un secolo più tardi, fu la volta del Bernini che apportò nuove modifiche con alcuni interventi decorativi alla facciata e una sostanziale trasformazione in chiave barocca dell’interno con l’aggiunta di numerose cappelle, fra cui quella dei Cybo, disegnata da Carlo Fontana.
Vi sono sepolti:
Agostino Buonamici detto "Tassi", Agostino Chigi, Alderano Cybo, Ascanio Sforza, G. De Castro, Giovanni Basso Della Rovere
La facciata, rivestita di travertino, risale all’epoca di papa Sisto IV. Fu poi modificata dal Bernini con una chiara impronta barocca che l'ha resa così come la vediamo oggi.
L’interno della Chiesa è a tre navate con quattro cappelle per lato costituite da vere opere d’arte.
Contemporanea alla realizzazione della chiesa fu quella dell’altare maggiore, anch’esso opera di Andrea Bregno, oggi spostato nella sacrestia e sostituito da quello secentesco, dove si trova la più antica testimonianza della chiesa, la Madonna del Popolo, tavola del XIII secolo, ritenuta opera di san Luca.
Pinturicchio lavorò moltissimo alla decorazione della chiesa: dipinse la Natività sull’altare nel 1490 e la volta del Coro. Molto importante è la cappella Chigi, la seconda cappella a sinistra entrando in chiesa, gioiello architettonico degli inizi del XVI secolo di Raffaello Sanzio. Nel transetto possiamo trovare la cappella dedicata ai santi Pietro e Paolo che custodisce i capolavori di Caravaggio: la Crocifissione di San Pietro e la Conversione di San Paolo. Il coro, ristrutturato dal Bramante agli inizi del XVI secolo, ospita due capolavori di Andrea Sansovino, i monumenti funebri dei cardinali Ascanio Sforza e Girolamo Basso Della Rovere.