Si sviluppa sulla sponda destra del tevere, di fronte a Castel Sant'Angelo. Il suo nome deriva da ponte sant'Angelo, appartenuto al rione fino a quando papa Sisto V lo incorporò nel nuovo rione Borgo.
Il popoloso rione era densamente abitato già a partire dal II secolo a.C..
Nella parte verso il Tevere il quartiere era protetto da un tratto delle Mura Aureliane, nelle quali si aprivano alcuni porticcioli fluviali per il carico delle merci che le numerose botteghe artigiane della zona producevano.
Il rione è l’unico ininterrottamente abitato dagli albori della città sino ai giorni nostri. Non si spopolò mai, nemmeno nel Medioevo. Nel Quattrocento addirittura esso vide accrescere il proprio prestigio, quando, la sede papale si trasferì dal Palazzo del Laterano a quello del Vaticano. Papa Sisto IV iniziò un vasto progetto di sviluppo urbanistico proseguito dai suoi successori.
Tali interventi portarono ad una sorprendente ripresa dell’edilizia privata, soprattutto nella zona immediatamente a ridosso del Ponte Sant’Angelo, dove, nel corso del secolo, si era insediata una cospicua colonia di fiorentini, destinata ad accrescersi ulteriormente nel Cinquecento, con l’elezione al soglio pontificio di Leone X, appartenente alla dinastia medicea. La comunità gigliata, formata soprattutto da banchieri e cambiavalute, era pressoché indipendente: godeva di autonomia giuridica nonché di una propria chiesa nazionale, San Giovanni dei Fiorentini.
L’accrescersi dell’importanza del rione spinse papa Giulio II a promuovere un nuovo intervento urbanistico volto a collegare il rione a San Pietro e all’area portuale di Trastevere, costituenti rispettivamente il polo economico, religioso e commerciale della città. A questo scopo il pontefice fece aprire la via Giulia, onde rendere più diretto il collegamento col Vaticano, e promosse la costruzione di tutta una serie di edifici, la cui funzione era strettamente legata al ruolo amministrativo al quale egli aveva destinato la zona.
L’apertura di corso Vittorio Emanuele II e la sistemazione degli argini del Tevere alla fine dell’Ottocento alterarono non poco il tessuto urbano del rione, che tuttavia conserva ancora un fascino del tutto particolare e monumenti di sorprendente bellezza.
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