E' situato tra
piazza venezia e
via del plebiscito.
Nel 1455 il cardinale Pietro Barbo iniziò i lavori di costruzione per farne la propria residenza. I lavori proseguirono anche dopo l’elezione del cardinale a pontefice col nome di Paolo II, sicché il palazzo, opportunamente ingrandito divenne sede papale.
Durante gli anni di pontificato di Paolo II, l’edificio, che aveva incorporato nel proprio tessuto architettonico anche l’attigua Basilica di San Marco subì notevoli modifiche con la costruzione del corpo di fabbrica lungo via del Plebiscito, quella del futuro Palazzetto Venezia e, all’interno, della famosa Sala del Mappamondo, probabilmente decorata dal Mantegna.
Alle soglie del Cinquecento il cardinale Lorenzo Cybo lo ingrandì e lo modificò ulteriormente con la creazione del cosiddetto Appartamento Cybo, che tra il 1564 e il 1797 ospitò i cardinali titolari di San Marco. In quello stesso periodo il palazzo fu di proprietà della Repubblica di Venezia, che lo destinò a residenza dei suoi ambasciatori, modificandone ulteriormente l’originaria struttura quattrocentesca.
Ulteriori interventi si ebbero nei due secoli successivi finché nel 1916 l’edificio venne adibito a sede museale.
Dopo il 1929, Mussolini vi fissò la sede del Gran Consiglio del Fascismo.
L'edificio, con la sua pianta rettangolare impostata sul cortile porticato, rappresenta il modello rinascimentale dell'architetto Leon Battisti Alberti.
E' destinato per la maggior parte a sede del Museo nazionale di Palazzo Venezia, che si snoda anche negli ambienti dell’attiguo Palazzetto Venezia, reso comunicante con la struttura principale attraverso il cosiddetto Passetto o Corridoio dei Cardinali.
Accoglie ricche collezioni in parte derivate dall’ex Museo Kircheriano e soprattutto da Castel Sant'Angelo.
Il materiale artistico è composto di opere prevalentemente di epoca medievale e rinascimentale. Terrecotte, porcellane, argenti, bronzi, arredi sacri, sculture lignee, dipinti, avori, armi, cristalli e arazzi di produzione sia italiana che straniera, riempiono le numerose sale in cui si articola il museo.